蝙蝠是“百毒不侵”的自然病毒蓄水池，它们为什么携带大量病毒却免受其害？人类是否可以从这里追求一条对于多种病毒的普适性思绪？

北京时间3月31日，清华大学结构生物学高精尖创新中央、杜克-新加坡国立大学医学院、中国疾控中央、中科院动物研究所、美国杜克大学的研究团队团结在论文预印本网站BioRxiv在线揭晓了一项最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研究尚未经偕行评议。

研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因举行系统周全的筛查，确定了数十个病毒复制所依赖的要害蝙蝠基因，并发现了一个配合的新的宿主基因MTHFD1。

进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类响应组织的细胞要低许多，这可能和蝙蝠顺应航行生涯的心理转变有关。

研究团队最终发现宿主卵白MTHFD1的抑制剂carolacton可有用抑制新冠病毒复制。

他们以为，该研究成果不仅能助力新冠病毒药物研发，有力抗击疫情，更为人类未来抗击突发病毒盛行打下基础。

清华大学结构生物学高精尖创新中央谭旭研究员和杜克-新加坡国立大学医学院王林发教授为论文的配合通讯作者。清华大学药学院博士生崔进、博士后叶倩、杜克-新加坡国立大学医学院Danielle Anderson、中国疾控中央黄保英博士为论文的并列第一作者。该研究还得到了中国疾控中央谭文杰研究员、中科院动物所周旭明研究员、美国Duke大学的So Young Kim教授的辅助。

此外，谭旭实验室的这项事情由清华大学疫情防控科技攻关应急专项课题，北京市结构生物学高精尖创新中央、清华-北大生命科学团结中央和国家自然基金委优秀青年基金团结资助。

人类需要广谱抗病毒药物

从SARS、埃博拉到2019年的新冠肺炎(COVID-19)，病毒引起的熏染性疾病一直是严重危害全球康健的主要病种之一。这些疫情发展史更让我们深刻体会到当务之急是对于广谱的抗病毒药物的研发。

广谱抗病毒药物对于新发突发病毒熏染的应急性治疗可以救重症病人于危难，对于降低死亡率和缓解疫情有不可估量的作用。

然而，传统的抗病毒药物以病毒卵白作为靶点，它们在应对不断出现的多种差别种别的病毒时很难施展作用，而且病毒也很容易通过突变自身基因而发生耐药性。

相比之下，由于多种病毒在细胞内复制需要许多配合的宿主卵白才气完成复制周期，以是针对病毒复制依赖的宿主卵白的新型抗病毒药物可能具有广谱性和不易发生耐药性的优点。

论文中提到，蝙蝠是埃博拉病毒、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒属和新冠病毒等病毒的自然宿主。研究团队试图从蝙蝠基因组剖析入手，使用领先的功效基因组学方式，系统地寻找病毒生命周期依赖的宿主因子，通过明白病毒-宿主因子的相互作用的分子机制来寻找新的抗病毒药物靶点。

蝙蝠为何“百毒不侵”？

蝙蝠属于哺乳动物门翼手目，是唯一能真正航行的哺乳动物。近年来诸多大规模致死疫情都和蝙蝠发生着千丝万缕的联系，而蝙蝠也已经被公以为新兴病毒最主要的自然“蓄水池”。

作者们提到，2003年的SARS、2014年的埃博拉以及2019年终最先暴发的的新冠肺炎均给世界各地带来了伟大的经济损失和心理恐慌。诸多证据支持蝙蝠是这些致病病毒的配合的自然宿主，病毒从蝙蝠到某个中心宿主流传最终导致了疫情的大规模暴发。

然而，令人不解的是，虽然蝙蝠可以携带多种致病病毒，然则这些病毒却不会对蝙蝠造成显著的症状。蝙蝠对病毒的高度耐受性可能也是其能携带并流传多种病毒的主要原因。

中科院武汉病毒研究所研究员周鹏曾在接受汹涌新闻记者（www.thepapr.cn）采访时示意，“从免疫学角度来说，蝙蝠的免疫系统照样很怪异的，它是唯一一个会连续航行的哺乳动物，航行这种能力就造成它许多基因和人或者其他哺乳动物的基因不一样，这些不一样的基因许多就是和抗病毒、免疫系统相关的。”

周鹏等人此前也证实，蝙蝠体内总是保持了一定量的滋扰素表达。滋扰素是一个很要害的抗病毒卵白，若是它在身体中总是保持“低量”，就相当于动物自己具有“全天候珍爱”的防御机制。

“我们现在开端的结论是它的免疫通路会保持一定量的防御状态，但不会免疫过激。像人熏染SARS等病毒最后会死于过分的炎症反映，然则蝙蝠的炎症反映和先天免疫不会过激，以是它也不会受到损伤。”

周鹏等人此前也提到过类似思绪，研究蝙蝠携带病毒而不患病这一怪异之处，有望让人类从中学习若何匹敌病毒。

作者们以为，蝙蝠的心理学研究和基因组测序效果为注释其耐受病毒的能力提供了多种注释，而功效基因组学筛选可以辅助我们进一步明白病毒熏染蝙蝠细胞所需要的宿主因子。

两万多个基因筛选：蝙蝠与人类的病毒熏染机制有何差别？

基于以上靠山，研究团队确立了第一个蝙蝠（黑妖狐蝠,Pteropus alecto）的全基因组CRISPR敲除文库并完成了黑妖狐蝠肾上皮细胞（PaKi细胞）的流感病毒熏染的全基因组CRISPR筛选，从中找到了20多个病毒复制所依赖的宿主因子（图一）。

与此同时，杜克-新加坡国立大学医学院的王林发课题组用RNA滋扰（RNAi）的方式举行了蝙蝠细胞针对腮腺炎病毒熏染的筛选，找到了数十个病毒依赖的宿主因子。

通过对两个课题组的筛选效果举行对照，研究团队发现其中都包罗细胞内吞作用和卵白排泄通路的主要基因，这些跟人类细胞的病毒熏染是类似的，说明蝙蝠细胞和人类细胞的病毒熏染对这些通路的依赖是守旧的。

除此之外，两组筛选都发现了一个配合的新的宿主基因MTHFD1。MTHFD1编码亚甲基四氢叶酸脱氢酶，是DNA和RNA的组成身分嘌呤碱基从头合成的主要代谢酶。

异常有意思的是，以前的事情在人体细胞的全基因组筛选病毒宿主因子都没有发现MTHFD1。进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类响应组织的细胞要低许多，这可能和蝙蝠顺应航行生涯的心理转变有关。

总体来说，研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因举行系统周全的筛查，确定了数十个病毒复制所依赖的要害蝙蝠基因。这些基因在蝙蝠和人类中功效是守旧的，然则基因表达水平的物种差异可能决议了病毒熏染的差别的病理效果。

发现抑制剂carolacton

研究团队进一步发现，RNA病毒包罗腮腺炎病毒、马六甲病毒、寨卡病毒等都对MTHFD1的缺失异常敏感，而MTHFD1的抑制剂carolacton对于上述病毒的复制有异常强的抑制作用。这个征象在蝙蝠和人类细胞都很显著。

Carolacton是一种自然产物，被作为抗生素候选分子用于抑制细菌的菌膜天生。

令人欣喜的是，通过与中国疾控中央互助，研究团队发现carolacton也能有用的抑制新冠病毒在人体细胞中的复制，而且抗病毒有用浓度远远低于细胞毒性浓度，展示出了优越的成药性。

蝙蝠的基因筛查导致了MTHFD1这个全新的抗病毒药物靶点及carolacton这个抗病毒小分子的发现。这个效果也提醒我们可以从研究蝙蝠的病毒熏染机制中学习到若何应对病毒熏染。

蝙蝠细胞的全基因组CRISPR筛选找到一个RNA病毒复制的要害宿主因子MTHFD1，其抑制剂carolacton能有用抑制新冠病毒在灵长类动物细胞系中的复制。

据悉，研究团队后续将在动物熏染模子上进一步对carolacton及其衍生物的抗病毒功效举行临床前测试，希望能将其作为一种广谱抗病毒药物早日推向临床。MTHFD1相关的基因对病毒的影响及其药物靶向的研究也有望提供更多的候选药物分子。

另外，研究团队前期确立的全基因组筛选系统也将在针对蝙蝠的其它组织细胞，特别是免疫细胞的研究中施展伟大作用，辅助研究者继续探寻蝙蝠的更多的秘密。