“活化石”可能会颠覆进化论的基本原则
进化生物学领域也经历了激烈的争论。但如果有一个原则是该领域几乎所有专家都同意的，那就是自然选择发生在基因组水平上。
但是现在,一个加州大学圣Francisco-led研究小组发现的第一个确凿证据选择也可能发生在表观基因组的水平——指各种各样的化学“注释”确定的基因组,何时以及在多大程度上的基因被激活,这样做了数千万年。这一前所未有的发现颠覆了人们普遍接受的观点，即在地质时间尺度上，自然选择只作用于基因组序列本身的变异。
2020年1月16日发表的一项研究,在《细胞》杂志上,研究人员表明,新型隐球菌,致病性酵母菌感染免疫系统低下的人,负责大约20%的艾滋病毒/艾滋病相关死亡——包含一个特定的表观遗传“马克”在其DNA序列,这基于他们的实验室实验和统计模型,应该从物种消失了某个时代的恐龙。
但是研究表明这种甲基化标记——如此命名是因为它是通过这一过程高度分子标记称为甲基基因组——已经逗留了至少5000万年——也许只要1.5亿年——过去预测有效期。这种惊人的进化韧性是由一种不寻常的酶和大量的自然选择创造出来的。
“我们所看到的是，甲基化可以经历自然变化，可以选择超过百万年的时间尺度来推动进化，”加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授、这项新研究的资深作者Hiten Madhani博士解释说。“这是一种以前未被认识到的进化模式，它并不基于生物体DNA序列的变化。”
虽然不是所有的生命形式都存在，但DNA甲基化也并不罕见。它存在于所有的脊椎动物和植物中，也存在于许多真菌和昆虫中。然而，在一些物种中，甲基化无处可寻。
“甲基化在进化过程中存在着不完整的存在，
恒达代理”马德汉尼说。他也是加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心(UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center)的成员，也是陈-扎克伯格生物中心(Chan-Zuckerberg Biohub)的研究员。“根据你观察的进化树的不同分支，不同的表观遗传机制是否得到了维持。”
许多现代分子生物学实验室的主要生物模型——包括面包酵母S. cerevisiae、蛔虫C. elegans和果蝇D. melanogaster——完全没有DNA甲基化。这些物种是失去酶的远古祖先的后代，在这项研究发表之前，酶被认为是繁殖甲基化的关键。新富曼如何设法避免同样的命运是一个谜，直到现在。
在这项新的研究中，Madhani和他的合作者们发现，在数亿年前，新物种的祖先有两种控制DNA甲基化的酶。一种是所谓的“从头甲基转移酶”，它负责将甲基化标记添加到没有甲基化标记的“裸”DNA上。另一种是“维持甲基转移酶”，其功能有点像分子复印机。在DNA复制过程中，这种酶会将甲基化标记复制到未甲基化的DNA上。和所有其他带有甲基化表观基因组的物种一样，新物种的祖先也有这两种甲基转移酶。
但后来，在恐龙时代的某个时候，新物种的祖先失去了新生酶。从那以后，它的后代就没有了DNA甲基化，这使得新物种及其近亲成为目前已知的唯一存在DNA甲基化但没有从头甲基转移酶的物种。Madhani说:“我们不知道自白垩纪以来，如果没有一种新的酶，甲基化是如何存在的。”
尽管维护甲基转移酶还可以复制任何现有的甲基化标记,这项新研究清楚地表明,这种酶是独一无二的这些酶的原因,包括其传播现有能力与异常高甲基化是忠诚,研究还表明,除非自然选择作用维持甲基化,古老的de novo甲基转移酶的丢失应该导致了C. neoformans中DNA甲基化的快速死亡和最终消失。
这是因为甲基化标记可以随机丢失，这意味着无论甲基化转移酶如何精确地将现有的标记复制到新的DNA链上，甲基化的累积丢失最终都会使维护酶失去工作的模板。尽管可以想象这些缺失事件可能以缓慢的速度发生，但实验观察让研究人员确定，在7500代之后，C. neoformans中的每个甲基化标记可能会从一半的种群中消失。即使假设由于某种原因，新物种在野外的繁殖速度可能比在实验室慢100倍，这也只相当于130年。
罕见和随机获得的甲基化新标记也不能解释甲基化的持续存在。研究人员的实验室实验表明，新的甲基化标记的出现是偶然的，其速度比甲基化损失慢20倍。在进化的时间尺度上，这些损失将明显占主导地位，如果没有一种从头合成的酶来补偿，甲基化就会在恐龙消失前后从C. neoformans消失，如果不是因为有利于标记的选择压力。
事实上,当新生隐球菌菌株研究人员比较了各种已知的不同从一个另一个近500万年前,他们发现所有的菌株不仅还有DNA甲基化,但甲基化标志涂料类似区域的基因,这一发现表明,在特定基因甲基化标记网站赋予某种生存优势的选择。
“自然选择将甲基化维持在一个比中性的随机得失过程更高的水平。这是达尔文进化论的后生等价物，”Madhani说。
当被问及为什么进化会选择这些特殊的标记时，马哈尼解释说:“甲基化的主要功能之一是基因组防御。在这种情况下，我们认为它是为了让转座子沉默。”
转座子，也被称为跳跃基因，是DNA的延伸，恒达平台能够从基因组的一部分中提取自己，然后插入到另一部分中。如果转座子将自身插入生存所需的基因中间，该基因可能不再起作用，细胞也会死亡。因此，转座子沉默的甲基化提供了一个明显的生存优势，这正是需要推动进化。
然而，这种未被重视的自然选择形式在其他物种中有多普遍还有待观察。
“以前，没有证据表明这种选择在这些时间段内发生。这是一个全新的概念。“但现在的大问题是，‘这是在这种特殊情况之外发生的吗?如果是，我们如何发现它?’”